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作家：Sophia

导读：癌症患者对ICB治愈的原发性或取得性耐药性导致临床反应率低，仍然是一个远大的治愈挑战。

7月10日，浙江大学夏宏光、王东睿共同通信在《Nature Communications》上发表题为“ARIH1 activates STING-mediated T-cell activation and sensitizes tumors to immune checkpoint blockade”的参论说文，形容了肿瘤通过ARIH1和ARIH1-DNA-PKcs-STING信号传导的缺失介导ICB耐药性的机制，并标明激活ARIH1是普及癌症免疫治愈疗效的有用计谋。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39920-5

参议配景

01

肿瘤在其发生和发展流程中通过多种机制覆盖免疫系统的监视。免疫查验点阻断（ICB）是参与肿瘤逃遁的主要蹊径。使用免疫查验点抑遏剂，如措施性细胞厌世1（PD-1）、措施性细胞厌世配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关卵白4（CTLA-4）治愈肿瘤披深切远大的后劲。受益于ICB的患者比例较低，反应率约为20-40%，卓绝标明需要计谋来普及ICB的抗肿瘤功效。据报谈，PD-L1 抒发阳性是免疫治愈反应的潜在展望主义。诚然一些三阴性乳腺癌（TNBC）患者具有较高的PD-L1抒发，但在PD-1或PD-L1阻断的临床覆按中，他们伴跟着高免疫抑遏，这响应在低水平的T细胞浸润和低临床反应率。很多东谈主类癌症对ICB治愈莫得反应，这些耐药肿瘤时常被CD8 T细胞浸润很差（冷肿瘤特质）。最近的参议标明，低剂量化疗药物顺铂增强抗PD-1/PD-L1免疫治愈成果，抑遏耐药肿瘤滋长，但其机制尚不了了。

ARIH1（也称为HHARI）是E3泛素贯串酶环间（RBR）亚家眷的成员之一，通过促进4EHP泛素化来退换卵白质翻译和RNA加工以响应DNA挫伤。此外，ARIH1被讲明不错多泛素酸盐受损的线粒体，导致它们通过自噬断根。抑遏的ARIH1减少了肺腺癌活检中的PD-L1降解，有助于癌症从抗肿瘤免疫中逃遁。但是，当今尚不了了ARIH1是否通过参与其他蹊径而不是PD-L1降解来退换肿瘤免疫。

参议发达

02

CD8 T细胞浸润不良与很多东谈主类癌症类型的患者总糊口期（OS）较低相关，并导致扞拒PD-L1治愈的耐药性。为了模拟“冷肿瘤”特质，咱们使用了4T1繁衍的鼠TNBC模子，该模子已被讲明对免疫疗法不敏锐。为了查验顺铂是否不错普及PD-L1单克隆抗体治愈的疗效，咱们用顺铂和/或抗PD-L1解决了4T1 TNBC模子。正如预期的那样，与lgG对照比较，单独抗PD-L1并莫得减少肿瘤滋长。但是，通过将抗PD-L1与顺铂相伙同，不雅察到肿瘤滋长显赫缩短，连结治愈组的糊口率也大大普及。然后成立肺改革模子，静脉打针1T4细胞，优先导致肺部肿瘤病变。在该模子中，与单独抗PD-L1或lgG对照比较，用抗PD-L1和睦铂治愈的荷瘤小鼠导致肺部肿瘤结节更少。与单药治愈组比较，连结治愈组肿瘤中CD1和GzmBCD8 T细胞水平显赫升高，流式细胞术和免疫组织化学均披露。这些数据共同标明，顺铂增强了PD-L1阻断的功效，并蛊卦CD1 T细胞对耐药肿瘤的活化。

ARIH1在用顺铂和抗PD-L1抗体组合解决4T1肿瘤模子后积聚。

据先前报谈，顺铂治愈导致细胞内和肿瘤内ARIH1水平显赫加多，标明ARIH1可能参与增强组合组中的抗肿瘤T细胞免疫。为了测试顺铂增强PD-L1阻断疗法的抗肿瘤作用是否需要ARIH1，咱们用Arih1敲低4T1细胞成立的皮下肿瘤模子测试了治愈成果。兑现发现，使用Arih1-敲低，即使连结顺铂和PD-L1阻断疗法，肿瘤也会发达。与此一致，Arih1敲低的肿瘤在连结治愈后CD8 T细胞或GzmBCD8 T细胞浸润莫得加多。因此，顺铂与抗PD-L1连结的优厚抗肿瘤遵循取决于ARIH1对肿瘤细胞的抒发。

参议真义真义

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03

总之，咱们的参议叙述了克服查验点阻断耐药性的机制，该机制由ARIH1的上调特殊相关的T细胞介导效应退换。这些效应是由通过ARIH1-DNA-PKcs-cGAS轴激活STING蹊径运转的。咱们的责任标明，ARIH1可能是蛊卦STING激活的靶标，需要更多的参议来叙述ARIH1激活剂的治愈后劲。

参考骚扰：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39920-5

注：本文旨在先容医学参议发达，弗成行为治愈决策参考。如需取得健康辅导，请至正规病院就诊。

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